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细菌耐药性产生机制,细菌主要的耐药机制有哪些,如何检测细菌耐药性?

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我是方健,三甲医院副主任药师。

1.细菌耐药的机制

细菌的耐药性可分为固有耐药性和获得耐药性两种。一般人们讨论的细菌耐药,说的是细菌的获得耐药性,即在原先对药物敏感的细菌群体中出现对抗菌药物的耐药性。这种耐药性是通过DNA的改变导致细菌获得了耐药性表型。

细菌对抗生素的耐药性是一种自然的生物现象。但一般来说,拥有耐药突变的细菌在整个细菌群落中属于极少数个体,由于竞争生长等因素,耐药菌在整个细菌群落中的生长一般处于劣势。因此,细菌对刚研发上市的抗菌药物耐药率很低。

抗菌药物对细菌耐药的影响主要是通过造成选择压力产生的。当抗菌药物滥用时,敏感细菌被杀灭。原本属于少数群体的耐药菌翻身抬头,开始大行其道,不断繁衍传代。最终,原本以敏感菌为主的细菌群落就变成了以耐药菌为主的细菌群落。

另外,不同种类的细菌一般是处在一种共生环境中,多种细菌相互遏制。广谱抗菌药的滥用导致大多数细菌被杀灭,而耐药的细菌种类则存活下来,在失去了其他细菌遏制的环境中开始疯长。

近年来,由于畜牧业大量使用抗菌药物、医院抗菌药物使用不规范等问题,细菌耐药问题愈发严重,某些耐药菌甚至对现有的抗菌药全部耐药而导致无药可医。因此,规范抗生素使用刻不容缓。

2.检测细菌耐药性

检测细菌耐药性,通常采用体外药敏实验进行药物敏感度的测定,以便准确有效的利用药物进行治疗。比如抽取人体内血液或者采集痰液标本,培养到细菌后,将细菌和药物直接接触,观察细菌生长情况。目前,临床微生物实验室进行药敏试验的方法主要有纸片扩散法,稀释法(包括琼脂和肉汤稀释法),抗生素浓度梯度法(E-test法),和自动化仪器等。

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1 细菌主要的耐药机制

(1)产生抗菌药灭活酶:许多细菌可产生β-内酰胺酶(包括NDM-1)等,使药物在发挥作用之前即被破坏掉。

(2)改变抗菌药作用靶位:细菌体内的作用靶位可发生突变或被酶修饰而使抗菌药无法结合而失效。如DNA拓扑异构酶是喹诺酮类药物的作用靶位,细菌多通过DNA拓扑异构酶突变而产生耐药。

(3)减少药物进入菌体内:抗菌药必须进入细菌的细胞内才能发挥作用,细菌可通过改变通道蛋白的性质和数量来降低膜通透性,阻止抗菌药进入而出现耐药。如细菌对杆菌肽耐药。

(4)主动外排药物:细菌普遍存在一类能将抗菌药主动排出膜外的结构(主动外排系统),从而逃避抗菌药的作用。许多主动外排系统是非特异性的,因此可导致多重耐药。如大肠杆菌的主动外排系统(AcorAB-TolC)即可导致四环素、氟苯尼考、红霉素、恩诺沙星等耐药。

(5)改变代谢途径:如细菌对磺胺耐药,可通过产生较多的二氢叶酸合成酶、也可通过直接利用环境中的叶酸而实现。

可通过药敏试验检测细菌的耐药性。在纸片法、稀释法等药敏试验中,若测试菌对某种抗菌药耐药,则该药物产生的抑菌圈直径(纸片法测得)将变小,抑制细菌生长的最小浓度(MIC,稀释法测得)也将提高。为了评价测试菌是否耐药,事先已根据大量临床分离菌株的MIC、抗菌药体内过程和临床疗效情况,分别针对纸片法(抑菌圈直径)和稀释法(MIC)设定了结果判定标准,将试验结果与判定标准对照,即可评价测试菌的耐药情况。

根据药敏试验结果,可将测试菌判定为敏感(S,susceptible),中介(I,intermediate)和耐药(R,resistant)三种情况。药敏试验及其配套判定标准是开展细菌耐药性检测的重要技术标准,目前全球比较通用的标准分别由美国临床实验室标准化研究所(CLSI)和欧洲抗菌药敏感性试验委员会(EUCAST)制定,我国目前主要参考CLSI标准。

除了药敏试验外,还可通过耐药突变或耐药基因检测来推测细菌耐药性。不过细菌的耐药表型和耐药基因型没有一致性,因此检测到细菌发生了耐药突变或携带耐药基因,不能确定其对哪些抗菌药耐药。

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